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2.4  致畸作用

2.4.1  抗癫痫药物致畸作用  育龄妇女的抗癫痫治疗对临床医生是一个挑战。据报道,妊娠期服用AEDs可导致胎儿畸形,如脊柱裂-脊柱骨未正常发育、唇腭裂、器官畸形等。其致畸率明显高于健康对照组孕妇,而妊娠期间未服用AEDs的癫痫孕妇所生婴儿的畸形率与健康对照组无统计学差异[36]。AEDs暴露是导致胎儿畸形的主要原因,剂量越高,风险越高[37]。据报道,卡马西平、苯巴比妥、扑米酮等多种AEDs是叶酸的拮抗剂,可降低母体及胎儿体内的叶酸水平。AEDs的致畸作用可能与其导致叶酸缺乏有关。有研究表明,补充叶酸可显著降低癫痫孕妇胎儿的致畸率[38]。

2.4.2  抗癫痫药物致畸作用的管理  根据英国皇家妇产科医师学会(RCOG)首次发布的妊娠期癫痫指南(Green-top Guideline No. 68),对于怀孕或备孕的癫痫患者,建议医务工作者告知其AEDs的胎儿致畸风险,并根据癫痫发作持续时间、严重程度、发作频率、发作类型及其他影响癫痫发作的因素等方面对患者进行母胎相关风险评估,权衡对癫痫发作的控制及对胎儿的副反应两方面以调整AEDs最适剂量[38]。对于准备怀孕的癫痫妇女建议孕前3个月口服5mg/d叶酸直至妊娠第12周。意外妊娠者应与神经内科专家紧急探讨后续治疗方案,不建议自行停药或减药[38]。妊娠期癫痫患者的规律产检应考虑由神经内科、产科医师以及助产士共同组成的团队负责,对胎儿进行排畸检查并定期进行胎儿生长评估,密切关注患者临床特征来调整AEDs剂量以降低癫痫恶化风险,最大限度地控制癫痫发作并降低胎儿畸形风险[38-41]。为如何最小化VPA的致畸风险建议行为[42,43]见表3。

 

表3  丙戊酸钠的风险最小化管理建议

患者类型

专科和全科医生

妇科/产科医生、助产士、护士

药剂师

女性患者首次处方

1. 仅在无合适替代治疗方案的情况下才开始使用VPA

2. 向患者解释妊娠期间使用VPA的     风险

3. 向您的患者解释在使用VPA的整  个治疗期间采取有效避孕措施是必要的

4. 如果您的患者已妊娠或疑似妊娠,建议立即联系您

 

1. 为患者提供有关避孕措施和怀孕计划的咨询

2. 提供有关妊娠期间使用VPA的风险信息

3. 当患者咨询有关妊娠信息时,请将患者及其伴侣转诊至<畸形学>专家,以获得有关妊娠暴露的评估和咨询

4. 以上建议请在有条件的情况下进行

1. 建议每次配发VPA时都提供患者卡并确保患者了解其内容

2. 提醒患者注意安全信息,包括有效避孕的必要性

3. 建议患者在计划怀孕或疑似怀孕时不要自行停用VPA,而应立即联系医生

4. 以上建议请在有条件的情况下进行

未计划妊娠的育龄期女性

1. 每次就诊时重新评估VPA治疗的必要性

2. 每次就诊时提醒患者妊娠期间使用VPA的风险

3. 每次就诊时提醒您的患者,在VPA治疗的整个期间必须采取有效避孕措施

4. 每次就诊时提醒您的患者,如果她认为自己已妊娠或疑似妊娠,建议立即联系您

计划妊娠的育龄期女性

1. 提醒您的患者妊娠期间使用VPA的风险

2. 适当情况下,可停止VPA治疗并转用另一种替代治疗方案

3. 提醒您的患者更换治疗方案需要时间

4. 向患者解释只有在VPA治疗完全中断后才能停止避孕措施

意外妊娠的女性

 

1. 为您的患者安排紧急咨询

2. 告知她在来就医之前继续原治疗方案

3. 确保您的患者及其伴侣已了解VPA相关风险,并将其转到专科医生处进行进一步咨询

4. 适当情况下,可停止VPA治疗并转用另一种替代治疗方法

 

4  中国对于抗癫痫药物不良反应监测的探索

近年来,我国越来越多癫痫学者致力于癫痫基因组学、遗传学及地域差异方面研究,并取得了一定的成果。谭兰等[44]研究了基因多态性与AEDs药物代谢的关系,通过比较中外癫痫患者中AEDs的治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)开展情况,发现中国人群中CYP2C19、CYP3A4等肝药酶基因多态性与国外存在明显差异。王蕊艳等[45]研究了药物不良反应与基因多态性的关系。2018年临床药物基因组学实施联盟(Clinical pharmacogenetics implementation consortium,CPIC)专门针对HLA基因多态性与卡马西平/奥卡西平所致超敏反应发表了临床用药指南。汉族人群中HLA-B*15:02相比国外突变率高,中国人群中HLA-A*24:02与CBZ-SJS明显相关,而HLA-A*31:01在日韩人群中可能与超敏反应相关,但与中国人群的不良反应并无明显相关性。了解患者的基因型有助于临床医师选择合适的药物与药物剂量,最大程度上避免药物不良反应的发生,从而为患者提供个体化/精准的抗癫痫治疗。

如选择正确的AEDs多药联合治疗尚没有明确的指导意见,缺乏大样本的多个两药联合疗效比较研究。朱攀等[46]对温州地区患者进行分析,对8种常用AEDs两药联合疗法的疗效进行比较发现,卡马西平/VPA、VPA/LTG这两个组合的综合疗效较好。

5  结语

AEDs在治疗过程中可能出现不良反应,其出现有一定的规律,如果我们能够掌握这些规律和影响因素,有助于避免AEDs不良反应的发生。对中国人群AEDs不良反应进行大数据分析,能进一步提供适合国人的治疗方案。但目前样本量较少,期望未来有更多的临床医生加入研究的行列,获取更多适合国人的数据,为癫痫患者的个体化精准治疗做出贡献。

 

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